大醫改背景下，醫療如何脫穎而出？

　　近兩(liang) 日醫療板塊表現搶眼，是否行業(ye) 又有新的變化和趨勢出現?自2014年追蹤行業(ye) 至今，產(chan) 業(ye) 趨勢的判斷得到逐步驗證，我們(men) 始終堅守著這一未來醫學和製藥工業(ye) 發展的必由方向。

　　2014年6月深度報告創建子行業(ye) 全景研究框架，被市場廣泛采用，並獲得產(chan) 業(ye) 界好評;2015年3月深度報告，全市場提示液態活檢技術，目前已成為(wei) 成為(wei) 國內(nei) 外投資熱點;2015年9月，廈門CSCO產(chan) 業(ye) 鏈深度調研歸來，重點提示醫療板塊反彈機會(hui) ，短期內(nei) 反彈幅度超過100%; 2015年12月政策梳理，深度剖析 “國家意誌”;2016年1月推出重磅筆記《深度解秘華大基因IPO》，市場反響熱烈。

　　盡管前兩(liang) 年醫藥板塊的部分主題和熱點(如可穿戴智能設備)今年已得到證偽(wei) 和清算，但醫療仍然保持著持續的生命力，產(chan) 業(ye) 發展推進速度和力度大超預期。作為(wei) “國家意誌”和臨(lin) 床剛需的雙重要求，今年3月份科技部發布了中國版醫學“白皮書(shu) ”，資源配套和頂層設計大大助力行業(ye) 加速發展。從(cong) 驗證性的角度來看，腫瘤的個(ge) 性化用藥領域過去3年收入口徑呈3-5倍的指數性增長，預計2016年仍會(hui) 保持這樣的趨勢，利潤口徑的爆發式增長在未來1-2年將得以體(ti) 現。

　　技術層麵的東(dong) 西已和市場探討了很多，今天本文主要闡述一個(ge) 問題：大醫改背景下，醫療如何脫穎而出?

　　要解決(jue) 這個(ge) 問題，首先要理解醫療的商業(ye) 模式和變現途徑。

　　一、模式眾(zhong) 多，醫療如何布局?

　　整個(ge) 醫療板塊，我們(men) 一直在推薦腫瘤領域，一方麵腫瘤是zui典型的基因組疾病，與(yu) 基因的關(guan) 係zui為(wei) 密切，個(ge) 體(ti) 化差異極大，zui適宜醫療的發展;另一方麵是考慮到其需求的剛性和緊迫性。

　　其實，從(cong) 終端人群的規模來說，重大基因組疾病(腫瘤)<多基因調控的複雜慢性病(高血壓、糖尿病等)<健康人群，但從(cong) 需求的剛性和粘性程度來考慮卻是相反的，即腫瘤大於(yu) 慢性病大於(yu) 健康人群。這三個(ge) 人群對應三個(ge) 不同的市場：伴隨診斷及個(ge) 性化用藥指導、藥物不良反應及敏感性測試、基因體(ti) 檢及遺傳(chuan) 信息谘詢。

　　首先，腫瘤是的剛需，殘酷地說，絕大部分腫瘤病人zui終都會(hui) 走向一個(ge) 終點，就是前線標準化治療全部失敗，但凡一種新藥和新的治療手段的出現，對病人來說都可能是100%的希望。因此，在經濟條件允許的情況下，腫瘤領域的需求幾乎100%都是剛需。這個(ge) 領域主要靠技術和服務能力驅動，對企業(ye) 的要求很高。

　　第二個(ge) 領域以高血壓、糖尿病為(wei) 代表的複雜慢性疾病，由於(yu) 臨(lin) 床用藥選擇比較多，藥效差異顯著性沒那麽(me) 大，副作用相對可控，而且病人對價(jia) 格非常敏感，基於(yu) 藥物基因組學的藥物不良反應及敏感性測試現階段科研意義(yi) 略大於(yu) 實用性。

　　第三個(ge) 領域即消費級的基因檢測，zui是魚龍混雜。除非有明確的家族病史，普通健康人的基因體(ti) 檢本質上是一種消費品，更確切的說是信任品，類似的消費品還包括保健品、保險、以及**存儲(chu) 等，其業(ye) 務規模的zui終大小取決(jue) 於(yu) 營銷投入，包括廣告、營銷團隊的構架，的營銷方式之一就是抱住保險大軍(jun) 的大腿。現階段來看，一般健康人群的基因組數據必須進行長時間的隨訪，並且結合其他臨(lin) 床數據才具有可能變現的商業(ye) 意義(yi) 。當然，其科研意義(yi) 和社會(hui) 意義(yi) 是值得肯定的。

　　二、那麽(me) 腫瘤的醫療如何實現商業(ye) 模式?

　　目前資本界，甚至科學界和產(chan) 業(ye) 界對醫療的商業(ye) 模式存在諸多疑惑和誤解，在此我們(men) 來逐步剖析。

　　不得不提到一個(ge) 女明星安吉麗(li) 娜朱莉，因檢測到BRAC1遺傳(chuan) 突變，為(wei) 降低患癌風險而切除了雙側(ce) 乳腺和卵巢，那麽(me) 問題是朱莉是否一勞永逸了?

　　有科普文章說，她患乳腺癌的風險下降到5%以下。但殘酷的真相是，現實生活中概率論隻適用於(yu) 群體(ti) ，對於(yu) 個(ge) 體(ti) 而言，往往隻有0和1。

　　朱莉所攜帶的BRAC1突變我們(men) 稱作基因型，zui終表現為(wei) 乳腺癌或者卵巢癌稱作表型。從(cong) 基因型到zui終的表型之間存在著複雜的表達調控機製。同樣的基因型可能對應不同的表型，相同的表型可能是由*不同的基因型造成的，並非一一對應。有沒有依據呢?這裏插播一點學術內(nei) 容。

　　下圖是發表在2015年ASCO(美國臨(lin) 床腫瘤學會(hui) 年會(hui) )的一篇壁報文章(感謝思路迪熊磊博士提供)。橫軸代表基因變異類型，縱軸代表分布頻率，不同顏色代表不同的表型(黑色素瘤、肺癌、肝癌等等)。可以看到基因變異類型呈現“長尾分布” ，但對同一種變異類型所呈現的表型卻沒有固定模式，隻是比例多寡不同，落實到病人個(ge) 體(ti) 上zui終結果是隨機的。

　　這就是為(wei) 什麽(me) ，安吉麗(li) 娜朱莉即便做了預防切除依然有可能罹患癌症，zui終表現為(wei) 其他癌症表型的概率仍然高於(yu) 一般人。(求朱莉此時的心理陰影麵積?)

　　腫瘤的個(ge) 體(ti) 化差異如此強烈，因此現代醫學認識到，譬如同樣是肺癌病人，應該針對基因組信息製定不同的治療方案;而對於(yu) 攜帶相同基因變異的肺癌、肝癌、胃癌等不同患者，依然有希望使用同樣的藥物治療。——這，就是醫療的醫學基礎：“同病異治”和“異病同治”。由此，診斷、治療需要一體(ti) 化，基因診斷環節的作用變得的重要，成為(wei) zui先落地的醫療產(chan) 業(ye) 。

　　醫學診斷的變現路徑莫出兩(liang) 種——產(chan) 品和服務，由此衍生出了兩(liang) 種商業(ye) 模式：伴隨診斷和個(ge) 體(ti) 化用藥指導。這兩(liang) 種商業(ye) 模式的出現，分別為(wei) 一直以來臨(lin) 床上普遍存在的兩(liang) 個(ge) 問題提供了解決(jue) 方案，一是無效治療(非目標靶向人群，過度治療、“陪療”);二是“無藥可治”(前線治療無效，或者臨(lin) 床上沒有標準化治療藥物，可實現跨適應症用藥)。

　　舉(ju) 兩(liang) 個(ge) 例子

　　案例一：藥物A在大規模試驗中效果不顯著，但在亞(ya) 洲亞(ya) 組人群敏感。後來發現藥物A隻對攜帶某種特定基因突變類型的人群有效，這種突變分布在亞(ya) 洲人群中的比例比白種人高出許多。這就是大名鼎鼎的“易瑞沙”，但這個(ge) 輕描淡寫(xie) 的過程的發現耗時很多年。現在使用易瑞沙前都要先檢查患者是否攜帶EGFR突變。

　　案例二：患者B罹患“三陰乳腺癌”，這種癌症外科手術易複發和轉移，放化療不敏感，臨(lin) 床上無標準化治療藥物。但基因檢測發現其腫瘤組織中攜帶BRAF V600E突變(乳腺癌不常見，但常見於(yu) 黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌)，使用對應靶向藥物威羅非尼療效顯著。

　　案例一就是伴隨診斷，案例二就是個(ge) 體(ti) 化用藥指導。

　　伴隨診斷的商業(ye) 模式是非常容易理解的，使用靶向藥之前先測目標基因，驗證到靶點再用藥，目前很多大醫院已經把EGFR等重要靶點的檢測做為(wei) 腫瘤病人的常規診斷，市麵上以PCR為(wei) 代表的各種檢測試劑盒也比比皆是。其收費方式也比較多元化，可以賣給醫院檢驗科、可以向患者收費、也有賣到藥廠並隨靶向藥贈送的。近兩(liang) 年，用於(yu) 監測腫瘤複發和轉移的ctDNA檢測試劑盒也陸續獲批。

　　但第二種個(ge) 體(ti) 化用藥指導的商業(ye) 模式是比較難於(yu) 理解的。如前文所言，絕大部分腫瘤病人zui終都會(hui) 走向一個(ge) 終點，就是前線標準化治療全部失敗，但凡一種新藥和新的治療手段的出現，對病人來說都可能是100%的希望。個(ge) 體(ti) 化用藥指導的模式之一就屬於(yu) 為(wei) 這些病人從(cong) 絕望中尋找任何具有臨(lin) 床證據支持的那一線希望，包含了國外已獲批國內(nei) 未獲批、國內(nei) 在其他適應症上獲批、或者國內(nei) 外正在進行臨(lin) 床試驗等等潛在治療藥物。

　　為(wei) 了防止關(guan) 鍵基因漏檢的情況，這種檢測需要涉及幾百個(ge) 基因，必須做到“組學”的程度，因此客觀上，技術路徑的選擇需要二代測序。基因測序技術是分子診斷的一種手段，但是不能用傳(chuan) 統的IVD商業(ye) 模式去套用。我們(men) 此前一再強調，基因測序僅(jin) 僅(jin) 是醫學的一個(ge) 技術基礎，但不*等同於(yu) 醫療;二是這個(ge) 產(chan) 業(ye) 賣的是服務，不像其他IVD 企業(ye) 一樣賣的是產(chan) 品，盡管國內(nei) 企業(ye) 不生產(chan) 測序儀(yi) ，但是麵對*zui大的臨(lin) 床剛需市場，企業(ye) 依然可以通過提供服務來*，本質上這些公司承擔的是醫院本該做但目前又沒有能力做的事情。

　　有人疑惑，為(wei) 什麽(me) 當前階段，這種應用無法實現大規模產(chan) 品化?為(wei) 什麽(me) 醫院自己無法開展而需外包?障礙有二，一是生物信息學人才的稀缺，醫院配不齊相關(guan) 人手;二是測序得到的數據隻是初步的結果，需要對這些變異進行解讀和注釋，就好比機器拍攝的CT 和MIR 的片子仍然需要醫生去看，後續基因變異的注釋，以及形成zui終指導醫生進行臨(lin) 床實踐，需要對腫瘤和用藥的深入理解，其背後是專(zhuan) 業(ye) 的科學家的團隊，極大依賴企業(ye) 的學術推廣能力和學術服務水平。

　　目前個(ge) 性化用藥指導麵向患者終端收費為(wei) 16000-17000元，預計2016年全行業(ye) 病例數保持3-5倍的增長趨勢達到2-3萬(wan) 例，卻仍然不足全國每年390萬(wan) 新增病人的1%，更別提750萬(wan) 存量病人，市場遠沒有做足。

　　更大的故事——基因組大數據

　　這裏指的是基因數據本身，暫不討論“賣水”模式的雲(yun) 存儲(chu) 和雲(yun) 計算。相比健康人群，病人的數據更具有直接的商業(ye) 意義(yi) 。試想一下，全行業(ye) 累積幾十萬(wan) 甚至別的腫瘤病人大數據，涉及高達幾百個(ge) 基因、幾十種藥物，並包含豐(feng) 富的變異信息以及隨訪數據，再結合相關(guan) 臨(lin) 床數據，相當於(yu) 曆*從(cong) 未有過的大規模臨(lin) 床試驗，通過對基因組變異信息和療效的相關(guan) 性挖掘，今後將對指導、提高藥物開發、臨(lin) 床試驗、診斷技術開發、預防篩查的效率，甚至建立疾病預警機製，具有不可估量的意義(yi) 。未來的數據具有多少的挖掘的空間，如何實現價(jia) 值的zui大化，相信不遠的將來世和、思路迪、燃石等公司將會(hui) 為(wei) 我們(men) 提供更多的答案。

　　三、回到主題，大醫改背景下，醫療如何脫穎而出?

　　zui近有一種主流觀點，說醫改的核心之一就是使醫生專(zhuan) 業(ye) 技能商品化、易得化，並且醫療服務的規模效益產(chan) 生自通過技術手段將非核心環節逐步分攤給成本更低的人。如果我們(men) 將目光放長遠，醫療的興(xing) 起是否順應了這種趨勢。

　　長期以來，我國的腫瘤治療以外科手術輔助放化療為(wei) 中心，腫瘤外科醫生的地位如日中天。但是近些年新藥和新興(xing) 技術不斷湧現，靶向用藥、免疫治療、細胞治療、重離子治療，手段越多，說明排列組合的形式越多，治療方案的選擇越複雜，無論在美國還是中國，醫生和患者陷入了一種窘境，不得不耗費巨大的精力去理解這些治療手段的獲益和風險的信息。我國腫瘤治療的核心也從(cong) 手術做得好不好，逐步轉變到醫學決(jue) 策和全程管理上，相應的腫瘤內(nei) 科醫生的作用也越來越顯著。

　　如果說外科醫生靠“手藝”，那內(nei) 科醫生靠的是 “見識”。手藝靠磨練，見識靠積累。外科醫生核心技能的標準化受益於(yu) 醫療器械的發展，如大型影像設備、手術設備等，尤其在眼科、骨科等領域得到越來越多的應用。那內(nei) 科醫生“見識”的標準化該如何實現?其實，再厲害的腫瘤專(zhuan) 家也不可能*具備浩如煙海的醫學儲(chu) 備，全國範圍內(nei) ，除個(ge) 別*專(zhuan) 家，目前掌握zui多知識的並非臨(lin) 床腫瘤醫生，而是做基礎研究的科學家們(men) ，也正是目前市場上*批“吃螃蟹的”創業(ye) 者們(men) 。

　　腫瘤的個(ge) 體(ti) 化用藥指導的核心和本質，正是通過技術手段和龐大的數據庫支持，將腫瘤醫生核心技能——醫學決(jue) 策變得越來越易得。目前全中國的腫瘤病人幾乎都集中在大*醫院，或許有一天，隨醫學的普及和滲透，樓下的社區醫生在科技手段輔助下，也一樣能成為(wei) 醫學決(jue) 策主體(ti) ，腫瘤治療成為(wei) 了唾手可治的慢性病。

　　貌似想的太遠，以上僅(jin) 是個(ge) 人的一點遐思和願景。

　　zui後、萬(wan) 種矚目的“免疫細胞治療”

　　以上的分析隻針對基因檢測，未包括免疫細胞治療技術。其作為(wei) “醫療”技術，奧巴馬沒提、科技部也沒提，國務院辦公廳3月4號文順帶一筆“推動大規模細胞培養(yang) 及純化”，更多地針對的是單抗，可以看到，其受政策鼓勵的力度稍遜。

　　但從(cong) 技術本身來說，CART細胞治療在血液係統腫瘤方麵取得的成就確實是的。更嚴(yan) 謹地說，免疫細胞治療屬於(yu) 基因編輯技術的衍生應用，基因編輯的理念和應用對於(yu) 醫學發展是革命性的，並且以CART細胞治療技術作為(wei) *(參見我們(men) 2016年1月7日基因編輯專(zhuan) 題報告《聞“基”起舞，改寫(xie) 生命源代碼》)。

　　國外的細胞治療技術是按照藥品管理的，須嚴(yan) 格進行一二三期臨(lin) 床試驗，我國以前是按照治療技術管理，屬衛計委管轄，普遍處於(yu) 早期研發和臨(lin) 床I期階段，後續政策的走向有一定的不確定性。既然是研發階段，自然會(hui) 有風險，其zui後上市的成功率不言而喻，因此美股的科技股每開學術會(hui) 議公布臨(lin) 床結果也會(hui) 經常遭遇“黑天鵝”，即使是巨輪也說翻就翻。

　　但是，從(cong) A股投資的角度來看，其證偽(wei) 的時間周期要比基因檢測長的多的多的多。並且催化劑方麵，外有大藥廠紛紛布局，內(nei) 有國內(nei) 技術轉化報價(jia) 節節攀高，後有美國臨(lin) 床腫瘤學會(hui) 年會(hui) ASCO召開在即，連續催化下，市場預期在認知差異下有望實現共振。