從DNA到疾病，科學家發現了罕見腦部疾病的突變機製

　　導讀：在少數情況下，新生兒(er) 會(hui) 出現一種尚未被命名的神經紊亂(luan) ，來自巴基斯坦和阿曼的兩(liang) 個(ge) 家庭中的兄妹就出現了這種情況。近日，發表在PNAS上的一項研究不但確定了與(yu) 這種疾病相關(guan) 的基因突變，還在小鼠模型上複現了這種突變，並初步了解了這種突變如何導致疾病。

正常野生型小鼠神經元(左)比GPT2基因突變的小鼠神經元(右)突觸更多

　　在少數情況下，新生兒(er) 會(hui) 出現一種尚未被命名的神經紊亂(luan) ，近日發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上的一項研究提到：來自巴基斯坦和阿曼的兩(liang) 個(ge) 家庭中的兄妹就出現了這種情況。

　　不過，經過美國布朗大學Warren Alpert醫學院的Eric Morrow博士等研究人員的努力，他們(men) 不但確定了與(yu) 這種疾病相關(guan) 的基因突變，還在小鼠模型上複現了這種突變，並初步了解了這種突變如何導致疾病;這為(wei) 醫學和科學帶來了新的機會(hui) 。

　　Eric Morrow博士表示，很明顯這是由於(yu) GPT2基因突變導致的神經功能紊亂(luan) 。除了與(yu) 發育障礙的診斷及其潛在的治療方式有關(guan) ，這項發現還為(wei) 理解大腦發育和大腦功能提供了新的視野.

　　Morrow博士補充道，這篇論文闡述了關(guan) 於(yu) 基礎神經發育的新發現。GPT2基因在細胞核中被表達，但是它生成的酶對於(yu) 線粒體(ti) 的代謝通路非常重要。突變的結果會(hui) 導致正在發育的大腦失去生物合成能力，還會(hui) 導致防止退化的代謝物缺乏。GPT2的*個(ge) 字母G，代表穀氨酸，這是一種重要的神經遞質。找到與(yu) 大腦疾病相關(guan) 的穀氨酸代謝酶是理解神經遞質如何工作以及如何被調節的一個(ge) 方法。

　　一種未被命名的大腦紊亂(luan) (An unnamed disorder)

　　該研究團隊在5年前開始了這項研究，研究對象是巴基斯坦和阿曼蘇丹國(Oman)的一些孩子。這些孩子出現了低於(yu) 正常水平的產(chan) 後大腦發育、智力缺陷以及逐漸嚴(yan) 重的運動神經問題，他們(men) 通常在3歲可以走路，然而在之後會(hui) 由於(yu) 腿部的運動控製障礙而失去走路的能力，這就是所謂的痙攣性痳痹症狀，通常被認為(wei) 與(yu) 神經變性原因有關(guan) 。

　　研究團隊追蹤到了16號染色體(ti) 的突變並通過使用下一代測序技術，他們(men) 可以發現GPT2上的兩(liang) 個(ge) 突變。

　　Morrow表示，在這期間，一些其他的研究團隊也將GPT2突變與(yu) 神經疾病起來。這些研究提供了強有力的證據，這個(ge) 基因與(yu) 神經疾病相關(guan) 。

　　線粒體(ti) 機製建模(Modeling a mitochondrial mechanism)

　　隨著基因突變的鑒定，Morrow和他的合作者進一步了解基因突變如何引起疾病。為(wei) 了解決(jue) 這個(ge) 問題，研究團隊建立了一個(ge) 模型，然後將基因突變引入到人類和小鼠細胞中。就像帶有GPT2突變的兒(er) 童一樣，正在發育的小鼠也表現出神經和大腦發育緩慢。

　　在這些實驗室模型中，研究人員能夠詳細研究不同的生化細節是否存在基因突變。在人類細胞中，他們(men) 觀察到基因突變導致酶活性降低並確定了這種蛋白質位於(yu) 線粒體(ti) 內(nei) 。生物工程改造的GPT2酶缺陷的小鼠表現出了異常的大腦代謝：其中一些異常破壞了TCA循環(三羧酸循環)，該循環對於(yu) 生成能量和細胞組件非常重要。

　　雖然這些代謝通路已經在快速分裂的細胞中(比如癌症細胞)很好地研究過了，但是關(guan) 於(yu) 在兒(er) 童早期促進擴展和連接的神經元區別還沒有被*地研究。

　　Morrow與(yu) 德州大學西南醫療中心的癌症代謝專(zhuan) 家Ralph DeBerardinis以及MIT的Shawn Davidson和David Housman共同合作，開發了一種與(yu) GPT2和大腦相關(guan) 的實驗。當他們(men) 對發育中的小鼠的神經元進行觀察時，他們(men) 發現GPT2突變的小鼠形成了更少的突觸。

　　研究人員還對基因突變小鼠大腦中的代謝進行了大量的研究。他們(men) 在GPT2突變小鼠的大腦中發現了與(yu) 氨基酸代謝、TCA循環、保護神經元健康的通路等相關(guan) 的異常代謝水平。這些神經保護代謝物的缺乏可以解釋為(wei) 什麽(me) 這種疾病導致退化過程。

　　未來希望(Future hope)

　　Morrow的團隊正在提出新的假設，並使用他們(men) 所開發的小鼠模型進行測試。他們(men) 不但在努力尋求改善和深化代謝通路如何影響大腦疾病和功能的研究，還希望對一些潛在的方法進行測試，以挽救發育和阻止疾病進程。

　　Morrow相信，如果可以及早確認孩子是否患有這種基因疾病，將會(hui) 有相應的幹涉方法阻止這種疾病的進程。

　　此外，研究人員們(men) 還將對這些線粒體(ti) 代謝通路如何在大腦發育起作用以及如何使大腦保持健康做進一步研究。

　　據悉，參與(yu) 這項研究的其他人員還有MIT的David Housman、波士頓兒(er) 童醫院的Ganeshwaran Mochida和Tojo Nakayama，布朗大學的Qing Ouyang和Ozan Baytas。

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